CC：复旦大学团队发现，CD24是EGFR突变肺癌的一个有希望免疫治疗新靶点，或能增强EGFR-TKI的疗效！

在肺癌的治疗领域，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的靶向药物，比如奥希替尼等第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），带来了革命性的突破。

然而，如同许多精准疗法一样，耐药问题如影随形——虽然初始疗效显著，但肿瘤细胞会迅速进入药物耐受持久性（DTP）状态，或最终发展为完全耐药，导致肿瘤残留与复发。这成为临床医生面临的一大痛点。

以PD-1/PD-L1为靶点的传统免疫检查点抑制剂与EGFR-TKI的联用，在临床试验中效果不佳且毒性增加。那么，是否存在一个全新的免疫治疗靶点，能够与EGFR-TKI强强联合，有效清除这些“顽固分子”？

近期发表于Cancer Communications的一篇论文中，复旦大学附属中山医院詹成、蒋炜团队发现，一个名为CD24的分子，正是增强第三代EGFR-TKI疗效的潜力股。

研究表明，CD24在EGFR-TKI治疗后会显著上调，它不仅帮助肿瘤细胞增殖，更关键的是，它会向肿瘤微环境中的巨噬细胞发出“别吃我”的信号，助长免疫逃逸。而通过基因手段敲除CD24，或使用一种名为ATG-031的首创抗CD24抗体，能显著逆转这一局面，在多种肺癌小鼠模型中极大地提升了奥希替尼的疗效。

论文首页截图

为了解奥希替尼治疗后，肿瘤细胞为何会进入药物耐受持久性（DTP）状态，研究者们首先从细胞模型入手。他们用奥希替尼处理EGFR突变的肺癌细胞系，模拟了药物应答、耐受和完全耐药的不同状态。

通过RNA测序技术，他们大海捞针，在众多基因中筛选出11个在应答和耐药细胞中均上调的细胞表面/分泌蛋白编码基因。随后，他们整合了29例肺癌临床样本的单细胞RNA测序数据，发现CD24是其中在肿瘤细胞上表达最高、而在造血细胞上几乎不表达的“最优候选”，这预示着以其为靶点可能具有良好的安全性，避免误伤正常免疫细胞。

这一发现很快在蛋白水平得到验证。无论是短期药物处理、长期诱导的耐药细胞，还是临床患者经TKI治疗后的残留肿瘤样本，CD24的表达量都显著高于未经治疗的样本。更重要的是，临床数据分析显示，手术切除的肿瘤中若CD24表达水平高，患者在接受术后辅助TKI治疗后的无复发生存期更短。

这坐实了CD24是EGFR-TKI治疗后的一个反应性标志物，在治疗后水平升高，且可以预测患者预后。

结合基因敲除技术，研究者们揭示了CD24协助肿瘤细胞反抗药物制裁的机制。一方面，CD24能够帮助肿瘤细胞抵抗TKI的致死打击，EGFR-TKI治疗通过抑制关键生存信号通路——AKT和ERK通路来挤压肿瘤细胞的生存空间，而CD24水平升高能够维持这些通路的低水平激活，从而降低肿瘤细胞对TKI治疗的敏感性。

CD24的另一大“罪行”是介导免疫逃逸，可以通过与其在巨噬细胞上的受体Siglec-10结合，来抑制巨噬细胞的吞噬功能。

进一步的免疫治疗实验使用了首个针对CD24的单克隆抗体ATG-031，研究人员发现这一抗体能够有效增强巨噬细胞的吞噬能力，并通过增强免疫反应，显著提升EGFR-TKI的治疗效果。

在细胞系来源移植瘤（CDX）模型、自发性肺癌模型、人源肿瘤异种移植（PDX）模型的小鼠实验中，奥希替尼+ATG-031的联合疗法展现了比单药更强大的抗肿瘤效果和生存优势。而如果提前清除掉模型小鼠体内的巨噬细胞，这种协同增效作用便消失了，证明其疗效确实依赖于巨噬细胞介导的吞噬作用。

至此，CD24的“罪证”确凿，靶向它的策略也被证明行之有效。但研究者们还进行了深入挖掘——为何TKI治疗会导致CD24升高？

利用DNA亲和沉淀、染色质免疫沉淀测序等方法，他们发现，EGFR-TKI会激活JNK激酶，从而导致转录因子YY1发生S247位点磷酸化。磷酸化修改时促使YY1二聚化，使其同时结合在CD24基因的启动子和增强子区域，形成一个称为染色质环的结构，增强CD24的转录活性。从这一信号轴来看，靶向YY1磷酸化也会是一个不错的研究思路。

这项研究系统性地揭示了CD24在EGFR突变肺癌靶向治疗耐药中的关键作用，既促进肿瘤细胞存活，又帮助其伪装逃避免疫攻击。目前ATG-031已进入早期临床试验，这项扎实的临床前研究为其在肺癌领域的应用提供了强有力的理论依据。未来的研究需要进一步验证CD24作为生物标志物的预测价值，并探索其在其他靶向药物（如ALK或KRAS抑制剂）治疗中的潜在应用。